Головна сторінка

2 краткие выводы



Скачати 21.97 Kb.
Назва2 краткие выводы
Дата конвертації16.03.2016
Розмір21.97 Kb.
ТипДокументи

2 КРАТКИЕ ВЫВОДЫ


NC-503 (1,3-пропандисульфокислота, двунатриевая соль или двунатриевый eprodisate) является высокозарядной сульфонированной молекулой с низкой молекулярной массой, которая была специально создана для борьбы с возникающим естественным образом сульфатированными гликозамингликанами (ГАГ), связывающимися с амилоидными (amiloidogenic) белками-предшественниками. Данное соединение ингибирует отложение амилоида в тканях. Это первый прошедший клинические испытания представитель нового класса препаратов, предназначенных для подавления отложения амилоидов.

Выявлено, что сульфатированные ГАГ, такие, как обнаруженные печеночные сульфат-протеогликаны (HSPG), играют ключевую роль в патофизиологии амилоидоза. Они связываются с амилоидными белками и способствуют их последующему отложению, индуцируя полимеризацию амилоидного белка во внеклеточные агрегаты. Также они, по-видимому, защищают амилоидный белок от расщепления, так как такой белок образует нерастворимые группы. Блокируя место связывания с ГАГ на амилоидном белке-предшественнике, NC-503 предупреждает взаимодействие сульфатированного ГАГ и амилоидного белка, приводя к подавлению отложений амилоида в тканях.

До настоящего времени анти-амилоидное действие NC-503 in vivo демонстрировалось на двух моделях индукции острого АА-амилоидоза селезенки у мышей. В модели индукции с фактором, усиливающим амилоидоз (AEF)-AgNO3,при использовании неантигенной раздражающей воспалительной стимуляции , NC-503, вводимый концентрациями 30 и 50 мг/мл в питьевой воде, заметно уменьшил отложения амилоида в селезенке: на 23-47% и 54-61% соответственно по сравнению с нелеченными мышами, больными АА-амилоидозом. Анализ зависимости между дозой препарата и ответной реакцией организма выявил высокозначимую линейную тенденцию (p < 0.001) между подавлением отложения амилоида и концентрацией NC-503 в питьевой воде (15, 30, 50 мг/мл). После шести дней непрерывного зондового перорального приема NC-503, в дозировке 300 мг/кг 3 раза в день, отложение амилоида снизилось на 64% (p < 0.001). В индукционной модели AEF-Белка, использующей антигенную воспалительную стимуляцию, с помощью препарата, вводимого концентрациями 15 и 30 мг/мл в питьевой воде, также удалось снизить тяжесть амилоидоза селезенки у больных мышей (20 — 77%).

2 SUMMARY


NC-503 (1,3-propane disulfonic acid, disodium salt or eprodisate disodium) is a highly charged sulfonated molecule with low molecular weight, created specifically to fight naturally arising sulfated glycosaminoglycans (GAGs), binding with amyloidogenic proteins - precursors. This compound inhibits the deposition of amyloid in tissues. This is the first clinically tried representative of the new category of drugs, designed for suppressing amyloid deposition.

It was found out that sulfated GAGs, e.g. detected heparan sulfate-proteoglycans (HSPG), play a vital role in pathophysiology of amyloidosis. They bind with amyloidogenic proteins and promote their further deposits thus inducing polymerization of amyloidogenic proteins into extracellular aggregates. Besides, they, apparently, protect amyloidogenic protein from albuminolysis, as this protein generates insoluble groups. Blocking the GAG-binding place on the amyloidogenic proteins-precursor, NC-503 prevents interaction of a sulfated GAG and an amyloidogenic protein, leading to the suppression of amyloid deposits in tissues.
So far anti amyloid effect of NC-503 in vivo has been shown on two models of acute АА-amyloidosis induction in mice spleen. In the induction model with the factor, intensifying amyloidosis (AEF)-AgNO3, and with the use of non-antigen irritant inflammatory stimulation, NC-503 that was administered in concentrations 30 and 50 mg/ml in drinking water considerably reduced splenic amyloid deposits: by 23-47% and 54-61% respectively, compared to non-treated mice, suffering АА-amyloidosis. The analysis of the drug dose/body response dependence demonstrated a highly significant linear trend (p < 0.001) between the suppression of amyloid deposition and concentration of NC-503 in drinking water (15, 30, 50 mg/ml). After six days of continuous NC-503 tube oral intake, dose 300 mg/kg 3 times a day, amyloid deposits reduced by 64% (p < 0.001). In the AEF-protein induction model that involves antigenic inflammatory stimulation, the use of the drug, administered in concentrations 15 and 30 mg/ml in drinking water, also enabled to ease spleen amyloidosis in sick mice (20 — 77%).