Головна сторінка

Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология



НазваОптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Сторінка1/6
ВЫШЛОВ ЕВГЕНИЙ ВИКТОРОВИЧ
Дата конвертації22.03.2016
Розмір0.82 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6

На правах рукописи

ВЫШЛОВ ЕВГЕНИЙ ВИКТОРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 – кардиология

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук





Томск – 2009

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук

профессор Марков В.А.
Доктор биологических наук

профессор Плотников М.Б.
Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарганеева А.А.
Доктор медицинских наук, профессор Удут В.В.
Доктор медицинских наук, профессор Тарасов Н.И.
Ведущая организация: ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ.
Защита диссертации состоится 17 марта 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск,
ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.
Автореферат разослан «27» декабря 2008 г.



Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии в ХХ столетии (Mehta N.J., Khan I.A., 2002). Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey, в 2006 году из всех больных ОИМ у 64% проводились реперфузионные мероприятия; из них 59% получали коронарную ангиопластику, а 41% – тромболизис (Scholte R. et al., 2006). И это в странах Западной Европы, где доступность интракоронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

С целью усиления эффекта ТЛТ и профилактики реокклюзий коронарных артерий (КА) в настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреганта. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования (Метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% (Баркаган З.С., 1997; Patrono С., 2003; Snoep J.D. et al., 2007). Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопиридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результатами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 (Sabatine M.S. et al., 2005; Chen Z.M. et al., 2005), и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противотромботической терапии.

  1. Известно, что у части больных после острой окклюзии коронарной артерии происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.е. ТЛТ или ангиопластики, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии. Заболевание в таких случаях протекает более благоприятно, зона некроза коронарной артерии значительно уменьшается (Christian T.F. et al., 1998; Rimar D. et al., 2002; Steg P.G. et al., 2003; Terkelsen С.J. et al., 2006). Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-анамнестических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.

  2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является ТЛТ стрептокиназой. Существует стандартная схема ее проведения, предложенная Shreder в 1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин (Schroder R., 1981). В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс ЕД в/в болюсом в течение 5–10 мин (Марков В.А., 1987). Соответственно, встала задача по сравнению эффективности и безопасности этих двух схем тромболитической терапии.

  3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствами «Тромбовазим». Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде протеиназ, продуцируемых Bacillus subtilis. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.

  4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел. Возможно ли заменить этими препаратами аспирин? Насколько эффективны и безопасны будут различные дозы этих препаратов в сочетании с аспирином? Полных ответов на эти вопросы результаты многоцентровых испытаний не дают.

Цель исследования

Разработать способы, позволяющие оптимизировать реперфузионную терапию на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами; провести экспериментальную и клиническую апробацию нового отечественного тромболитика тромбовазима.

Задачи исследования

  1. Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подьемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.

  2. Оценить влияние клинико-анамнестических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подьемом сегмента ST.

  3. Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных ОКС с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стрептокиназы в дозе 1,5 млн в течение одного часа и 750 тыс. ЕД в/в болюсом.

  4. Изучить влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.

  5. Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.

  6. Изучить влияние в/в введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии ИСКА у больных инфарктом миокарда.

  7. Изучить влияние тромболизиса тромбовазимом на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с в/в инфузией стрептокиназы 1,5 млн ЕД.

  8. Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем, тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.

  9. Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

  10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю – на 36 мин – реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн ЕД.

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопидогрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тромбовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагрегантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела и тиклопидина.

Положения, выносимые на защиту

  1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-анамнестических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST.

  2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 30 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшение частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.

  3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактиваторного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.

  4. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг у больных ОИМ реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем обеспечивает уменьшение частоты рецидивов у больных острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии.

  5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и постдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г. Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998); 2-й Всероссийской конференции «Атеротромбоз» (Москва, 2000); заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000); конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвящённой 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001); Региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001); научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня» (Зеленогорск, 2002); ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004); 1-м Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005); Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца – взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); Всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007); II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007); 5-й Всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им. Сеченова (Москва, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 9 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, участие в 2 коллективных монографиях, 1 заявка на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунком и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп

Первая часть нашей работы является ретроспективной и представляет собой историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Были проанализированы истории болезней всех больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска в 1997–99 гг. Для статистической обработки отобраны 216 историй болезней пациентов, у которых на ДГЭ был выставлен диагноз острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда согласно критериям с подъемом сегмента ST и которые поступили в отделение в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. Все эти больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. Анализировались клинико-анамнестические характеристики больных, особенности лечения на ДГЭ и основные исходы заболевания в течение госпитального периода.

Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой

В исследование включались больные с первичным острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступившие в первые 6 часов от начала затяжного ангинозного приступа и имеющие показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (ангинозный приступ продолжительностью не менее 30 мин, сопровождающийся типичными изменениями сегмента ST на ЭКГ не менее чем в двух стандартных отведениях, с последующим повышением активности сывороточной КФК более чем в два раза выше верхней границы нормы). В исследование не включались больные с признаками истинного кардиогенного шока на момент рандомизации, больные старше 80 лет и имеющие противопоказания к проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии. Проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, параллельное, проспективное исследование. В исследование включено 159 пациентов, которые методом случайной выборки («закрытых конвертов») были распределены на 2 группы.

Первая группа (81 человек) – основная. Этим больным тромболитическая терапия проводилась стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД в/в в течение 5–10 мин. Во вторую группу (контрольную) вошли 78 пациентов, которым тромболизис стрептокиназой проводился в/в капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение
60 мин.

Все больные при поступлении получали аспирин внутрь однократно
500 мг, затем по 250 мг ежедневно, всем больным перед ТЛТ вводился гепарин по 5–10 тыс. ЕД в/в болюсом, затем продолжалось введение гепарина под контролем АЧТВ. Кроме того, по показаниям всем больным проводилась общепринятая антиангинальная терапия пролонгированными нитратами, анальгетиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция. Основные клинико-демо-
графические характеристики больных на момент рандомизации представлены в таблицах 1 и 2. Как видно из таблиц, по всем основным клиническим показателям до начала лечения статистического различия не выявлено.

Для диагностики коронарной реперфузии в течение первых двух часов после проведения тромболизиса каждые 15 мин регистрировали ЭКГ в информативных отведениях. Косвенными признаками коронарной реперфузии считались:

  1. уменьшение или полное исчезновение боли в грудной клетке;

  2. динамика ЭКГ в виде снижения суммарного подъема сегмента ST более чем на 26% и/или суммарной амплитуды зубца Т на 22% от исходной величины в информативных отведениях в течение 1–1,5 часов после введения стрептокиназы;

  3. появление реперфузионных аритмий (появление или внезапное учащение желудочковых аритмий, синусовая брадикардия менее 50 в мин, появление или исчезновение атриовентрикулярной блокады, блокады ножек пучка Гиса).

Реперфузию считали наступившей при наличии не менее 2 признаков, один из которых – снижение сегмента ST – был обязательным.

В случаях отсутствия или сомнительности косвенных признаков коронарной реперфузии у части больных проводилась коронарная ангиография (КАГ). В ряде случаев (при неэффективности системного тромболизиса и подходящей коронарной анатомии) выполняли механическую реканализацию и баллонную ангиопластику инфаркт-связанной коронарной артерии (равное количество в обеих группах; табл. 3). Для оценки реакции АД на введение стрептокиназы проводилась регистрация артериального давления по методу Н.С. Короткова до введения тромболитического препарата, а затем каждые 5 мин во время проведения ТЛТ. Для оценки размера и динамики формирования очага некроза проводилась запись 12 стандартных отведений ЭКГ через 1, 2, 3 часа после начала тромболитической терапии, затем на 2, 3, 6, 12 и 21-е сутки после перенесенного ИМ с последующим подсчетом QRS-индекса по Silvester et al. Для оценки объема поражения миокарда проводилось серийное определение активности КФК. Серийный забор проб крови производили по схеме: в течение первых суток после начала ангинозного приступа – через каждые 3 часа, на вторые сутки – через каждые 4 часа, на третьи сутки – через каждые 6 часов. Определялись величина пика активности КФК и ее кумулятивная активность (по площади под кривой).

Пробы крови для исследования гемостаза (общий фибриноген, фибриноген «В», ортофенатролиновый тест, Хагеман-зависимый лизис) брали до проведения ТЛТ, через 6, 12, 24, 48 часов после начала тромболизиса, а также на 10,
21-е сутки от начала заболевания. Также для оценки геморрагических осложнений проводили исследование мочи на наличие эритроцитов на вторые сутки после ТЛТ и оценивали размер и количество постинъекционных гематом.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения
двух режимов тромболизиса

Признак


Группа 1

ТЛТ 750 тыс. ЕД
стрептазы

(n = 81)

Группа 2


ТЛТ 1,5 млн. ЕД
стрептазы

(n = 78)

р

Абс.

%

Абс.

%

Ср. возраст больных (лет)

60,01  1,26

 = 11,29



58,3  1,2

 = 10,6



> 0,05

Мужчины


60 чел.

75%

60 чел.

76,9%

> 0,05

Женщины


21 чел.

25%

18 чел.

23,1%

> 0,05

Передний ОИМ

30 чел.

37%

39 чел.

50%

>0,05

Нижний ОИМ


51 чел.

63%

39 чел.

50%

Фибрилляция желудочков

10 чел.

12,3%

5 чел.

6,4%

> 0,05

Коронарный стаж (лет)

3,14  0,56

 = 4,94



2,49  0,69

 = 6,06



> 0,05

Степень сердечной недостаточности при поступлении

Легочно-вен. застой

60 чел.

74%

57 чел.

73%

> 0,05

Отек легких


14 чел.

17,3%

9 чел.

11,5%

> 0,05

Кардиогенный шок

6 чел.

7,4%

6 чел.

7,6%

> 0,05

Факторы риска ИБС в анамнезе


Гипертонич. болезнь

50 чел.

61,7%

46 чел.

58,9%

> 0,05

Сахарный диабет

12 чел.

14,8%

10 чел.

12,9%

> 0,05

Курение


47 чел.

58%

49 чел.

62,8%

> 0,05

Ожирение


32 чел.

41,25%

25 чел.

32,8%

> 0,05
  1   2   3   4   5   6